Joshua Kimmich abrió el marcador para Alemania después de 10 minutos desde el área penal antes de que Ilkay Gündogan anotara el segundo desde el punto de penalti justo antes del medio tiempo.
Thomas Muller hizo el 3-0 a los cinco minutos del segundo tiempo antes de que dos goles en menos de dos minutos de Timo Werner, el segundo de ellos luego de una confusión en la defensa de Italia, pusieran el juego más fuera del alcance de Italia.
Wilfried Gnonto salvó desde corta distancia cuando la parada de Manuel Neuer se interpuso en el camino, el primer gol del joven de 18 años para Italia, mientras que el cabezazo de Alessandro Bastoni justo después de un córner fue un consuelo tardío.
El resultado significa que Flick aún no ha saboreado la derrota después de 13 partidos como seleccionador de Alemania, ya que su lado reserva una primera victoria histórica contra Italia en su undécimo encuentro.
«Estamos enojados, no hay excusas esta noche», dijo el portero Gianluigi Donnarumma.
«Tenemos que mirarnos a los ojos y empezar de nuevo para demostrar que esta no es la verdadera Italia. Nos perdimos todo esta noche”.
También fue una noche para olvidar para Inglaterra, los oponentes de Italia en la final de la Eurocopa 2020 del año pasado, después de una derrota por 4-0 ante Hungría en Molineux, la primera victoria de Hungría a domicilio contra Inglaterra desde 1953.
Aunque los Tres Leones dominaron las primeras etapas del juego, Hungría tomó la delantera cuando Roland Sallai anotó dentro del área de un tiro libre.
Reece James cabeceó el balón fuera de la línea para evitar que Hungría anotara otro gol más tarde en la primera mitad, pero Sallai volvió a sorprender a los anfitriones en el minuto 70 cuando anotó su segundo gol.
Las cosas fueron de mal en peor para Inglaterra, ya que Ádám Nagy falló en el tercer partido de Hungría, John Stones fue expulsado por segunda tarjeta amarilla y Dániel Gazdag completó la derrota.
La derrota marcó la segunda derrota consecutiva de Inglaterra ante Hungría y su cuarto partido sin ganar esta temporada en la Liga de las Naciones.
«Elegí un equipo muy joven y esa es mi responsabilidad», dijo el entrenador en jefe Gareth Southgate.
«No encontré el equilibrio adecuado en los dos partidos contra Hungría. Después del primer gol, nos pusimos un poco nerviosos, pero no pudimos recuperarnos de eso».
La próxima ronda de partidos del Grupo A3 tendrá lugar el 23 de septiembre, con Italia recibiendo a Inglaterra y Alemania recibiendo a Hungría.